被虎视眈眈的伊立替康脂质体市场，冲刺加速

11月9日,Ipsen公司宣布Onivyde一线治疗转移性胰腺癌的三期临床达到主要终点(NAPOLI 3),主要终点OS和次要终点PFS均显著延长,其合作伙伴Merrimack股价应声上涨213%。

Onivyde就是伊立替康脂质体。伊立替康作为一个广谱的抗癌药品,现在已得到广泛应用。但是你知道吗,它源起于我国特有的植物喜树,是我国药用天然产物库中的瑰宝,现代科学对它的研究已经延续六十余年,一个甲子。而从今年起,国内多家药企也开启了争夺伊立替康脂质体市场的获批角逐。

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艰辛的研发历程

1958年,美国癌症研究中心在对1000份乙醇植物萃取物样本进行抗癌活性筛选时,发现了一个样本,也只有这一个样本具有高度的活性,该样本就是首次从原产于我国的喜树树皮中分离得到的喜树碱。

1985年,约翰霍普金斯大学研究人员报道了喜树碱的独特作用机制,通过共价作用选择性抑制拓扑异构酶I,使该酶无法正常从DNA游离开,对DNA的合成形成物理性屏障,最终导致细胞死亡。喜树碱也因此成为了世界上首个靶向1型拓扑异构酶的抗癌药物。

1987年,日本学者就开发出人工半合成水溶性喜树碱衍生物——伊立替康(CPT-11),它在肝脏内通过羧酸酯酶转化成活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。但是其中的内酯环对pH依赖(如下图),在生理条件(pH~7.4)下,伊立替康会优先以活性低、毒性高的羧酸盐结构与血清蛋白结合(平衡时占比约达90%),实际应用中不但严重降低抗肿瘤活性,还产生了严重的诸如骨髓抑制、致死性腹泻等毒副作用。

因此,如何使伊立替康以有活性的内酯环结构作用于肿瘤部位成了该药物后续研发的关键。

图1 伊立替康、喜树碱的分子结构,以及不同pH导致内酯环结构变化

于是采用脂质体这样一种载药形式包裹伊立替康开始成为研究焦点。理论上,脂质体包载可保护伊立替康早期不被生理环境降解、有利于延长药物半衰期,还可以通过被动或主动靶向选择性地将其递送至病变部位,从而减少全身副作用。

但是从理论到研发上市是漫长的过程,中间经过多家公司的接力。最初时由美国Hermes Biosci公司率先投入伊立替康脂质体的研发(MM-398,Onivyde前身);2003年时台湾智擎生技制药从Hermes Biosci买下它的开发权利,继续潜心研发近十年;2012年智擎生技又将该项目在台湾以外的市场及开发权利授权给美国Merrimack公司;直到2015年,Merrimack终于成功推动伊立替康脂质体注射剂Onivyde (安能得 )在美国获批上市,适应症为与氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗吉西他滨化疗进展的晚期胰腺癌。

时至今日,伊立替康也只有脂质体这一种复杂剂型上市。插个有趣的小知识,伊立替康的“同门兄弟”德卢替康,则被荷载到大名鼎鼎的由第一三共和阿斯利康研发的ADC药物DS-8201上,以另一种形式递送到人体内发挥作用。

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极具潜力的市场表现

继伊立替康脂质体Onivyde被FDA批准后,近些年又陆续在欧洲、新加坡、韩国、日本以及我国获批上市。开头两年的销售由Merrimack公司负责,随后该原研产品分属三家持有,美洲地区归Ipsen公司,欧亚地区归施维雅公司,中国台湾地区归智擎生技。

图2 Onivyde在国际市场的获批和销售情况(公开资料,丰硕创投整理)

根据Ipsen公司的年报,近三年的销售额徘徊在1.3亿欧元附近,2021年为1.274亿欧元(约合9亿人民币),持续的疫情可能在前期对销售额的放量有所压制,到2022年的半年报,Onivyde的销售额则明显增长,达到0.832亿欧元,增长率同比高达30.4%。根据施维雅2020/21年年报,Onivyde于2020年6月在日本获批上市后,也实现了销售翻倍。今年4月,Onivyde又在中国获批上市,预计伊立替康脂质体的全球销售额还将保持快速增长。

此外,除了目前批准的胰腺癌外,伊立替康脂质体还在开发诸如结直肠癌、胃癌、小细胞肺癌等,未来与其他抗癌药物联用的机会也非常多,目前伊立替康用于大肠直肠癌治疗的全球市场超过10亿美金,若加上其他癌症,伊立替康的潜在市场将更大。

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国内竞争格局

我国是胰腺癌发病大国,2020年统计数据显示胰腺癌新发12.5万例,约占全球的25%,死亡12.18万例。但是因为胰腺癌药物开发及其困难,它的五年生存率仅有5%-7%,显著低于我国总体癌症生存率40.5%,更远远低于乳腺癌患者的83.2%。

伊立替康脂质体临床研究NAPOLI-1的亚洲亚组结果显示,亚洲人群生存获益比整体人群更加明显,中位OS延长5.2个月,中位PFS延长2.6个月。想想喜树作为我国特有的树种,为治疗国人的特色癌种也能做出贡献,不由得让人感慨“一方水土养一方人”,而这样一种脂质体剂型“减毒增效”的伊立替康也正是我国临床急需的药品。

今年4月份,施维雅按进口药品申报的Onivyde (商品名为易安达)被NMPA批准上市,联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸治疗转移性胰腺癌。此外,还有两家国内药企正在申报上市,分别是石药欧意按4类仿制药申报上市和恒瑞医药按2.2类新药申报上市。也就是说,当前还没有国内企业通过一致性评价的产品。

另一家进度靠前的是圣兆药物,已在进行人体生物等效性试验,是国内按照4类仿制药路径研发的伊立替康脂质体之一。据公司公告称,圣兆的BE试验已于9月25日完成了首例受试者给药工作。该临床试验在全国各地八个临床中心同时开展,能够较快地收集到较多的受试者信息,所以计划的54例受试者有望于4个月内全部完成入组。

虽然此前绿叶、齐鲁和科伦也都在开展相关的临床试验,但是由于按照2类新药的注册要求进行,导致临床进展并不快。可见就临床阶段用时而言,4类仿制药路径比按2类改良型新药路径会大幅缩短,同时成功的确定性也比较高,所以,齐鲁于今年又新开启了BE试验,但是按进度来看,圣兆预计将成为国内前两家通过一致性评价的伊立替康脂质体产品。

由于伊立替康脂质体上市时间过短,还未查询到国内的销售数据,目前在售的伊立替康制剂主要还是盐酸伊立替康注射液,它的院内市场数据则可参考下表。数据显示,近三年来,院内市场差不多稳定在16~17亿人民币左右。其中恒瑞的占比超过6成,其次为齐鲁和辉瑞。

在最新公布的第七批集采中,有四家国产药企中选伊立替康注射液,它们的价格区间在29.8~56元之间(2ml:40mg*1瓶),降价幅度均超过80%。面对如此低价的普通注射剂型,伊立替康的脂质体剂型可能并没有价格优势,不过相信凭脂质体产品优异的药效和减弱的毒副作用,仍然会成为不少患者选择的理由。鉴于原研产品价格不菲,在美国售价约为2729美元一瓶,相比之下,国产仿制的价格一定会非常有竞争优势,势必将实现高端制剂的国产替代,惠及更多胰腺癌患者。

Onivyde 在中国的制剂专利在2025年就要到期了,国内有能力的制药商,做好提前仿制的布局,还可充分享受原研仍在不断扩适应症的增量市场。由于伊立替康脂质体的研发难度高,一致性评价对总药及游离药均有要求,目前国内过评的药企仅石药一家,竞争环境较为宽松,集采风险也小。按现有的集采政策,当未来过评厂家数达到3家时,加上原研1家,会触发伊立替康脂质体品种的集采。不过,据圣兆公司信息,它们生产的伊立替康脂质体产品产能批量大、批间差异小,质量保证水平高,超过国内其他生产厂家的平均水平,可大幅降低生产成本,应对集采降价的优势明显,产品拥有可观的利润空间。